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技術(shù)文章 / article
一箭雙雕——IL-4R靶點和IL-4/IL-13雙重阻斷藥篩細胞模型
原載自：www.xvji.com.cn[技術(shù)資料頻道] 2023-10-13 瀏覽次數(shù)：2746
Background
IL-4和IL-13都是白介素家族的成員。IL-4主要由活化的CD4+T細胞產(chǎn)生，也可由NK細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞（ILC2）產(chǎn)生。它能促進B細胞增殖、存活和免疫球蛋白向IgG和IgE的轉(zhuǎn)化，促進初始的CD4+T細胞獲得Th2表型，促進肥大細胞、嗜酸性/嗜堿性粒細胞的啟動和趨化，以及上皮細胞的增殖激活。
IL-13是一種免疫調(diào)節(jié)細胞因子，是過敏性炎癥的發(fā)病機制中是一個關(guān)鍵的配體。主要由活化的TH2細胞分泌，在CD4+T細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和NK細胞中也可分泌。促進Th2細胞分化，活化肥大細胞和嗜酸性粒細胞，誘導IgE產(chǎn)生和釋放,促進黏液產(chǎn)生，促進成纖維細胞增殖與膠原產(chǎn)生,參與組織纖維化和重構(gòu)過程。
IL4和IL13介紹
IL-4和IL-13主要通過與IL-4R受體復合物結(jié)合發(fā)揮生物學功能。IL-4R主要包含2種類型：（1）Ⅰ型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，只結(jié)合IL-4；
（2）Ⅱ型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成, 可結(jié)合IL-4和IL-13。
IL-4與I型受體復合體結(jié)合后，使JAK1/3磷酸化，進而激活下游STAT6和IRS-2。STAT6酪氨酸磷酸化促進磷酸化-STAT6同源二聚化、核轉(zhuǎn)位和基因轉(zhuǎn)錄。IRS-2的酪氨酸磷酸化導致PI3-K、AKT和NF-κB驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄激活，進一步激活細胞周期、增殖和存活。
在II型受體中，IL-4對IL-4 Rα的結(jié)合親和力高于IL-13對IL-13 Rα1的親和力，因此IL-4和IL-13在表達II型受體的細胞中存在競爭。IL-4/IL-13與II型受體結(jié)合，會激活下游JAK1和JAK2/TYK2、STAT6、STAT3和STAT1，隨后激活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。
IL-4R靶點與疾病
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2型炎癥反應相關(guān)疾病：IL-4和IL-13是誘導和維持2型炎癥反應的關(guān)鍵細胞因子。2型免疫反應主要由2型淋巴細胞（ILC2）、2型輔助性T細胞（Th2）參與，分泌相關(guān)細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等）表達增高，導致的一大類疾病的統(tǒng)稱，包括特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏等多種疾病。在這類過敏性疾病的發(fā)病機理中，Th2扮演關(guān)鍵角色，IL-4/13處于中樞位置，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基，因此IL-4R靶點成為2型免疫反應相關(guān)疾病治療的重要靶點。通過靶向IL-4Rα可雙重阻斷IL-4和IL-13可阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，從而抑制Th2細胞分化、IgE合成和炎性物質(zhì)分泌，進而調(diào)節(jié)免疫功能，實現(xiàn)一箭雙雕的目的。
2
腫瘤 ：多項研究表明，B細胞慢性淋巴細胞白血病患者細胞培養(yǎng)物中含有高水平的IL-4，由共刺激T細胞或B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞合成，對腫瘤B細胞的體外進展和生長有重要意義。近幾年的研發(fā)發(fā)現(xiàn)，IL-4R在許多上皮性癌癥中過表達，是轉(zhuǎn)移性腫瘤治療的一個很有前途的靶點，上皮癌細胞上的IL-4/IL-4R信號直接影響腫瘤生物學的研究進程，靶向IL-4或IL-4R以抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤生長是一種潛在治療手段。
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炎癥性關(guān)節(jié)炎 ：炎癥性關(guān)節(jié)炎構(gòu)成一組以滑膜關(guān)節(jié)炎癥以及全身表現(xiàn)為特征的各種風濕性疾病。類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）是炎癥性關(guān)節(jié)炎普遍的亞型。大量研究表明IL-4 / IL-13細胞因子參與減少促炎細胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金屬蛋白酶的產(chǎn)生。因此, IL-4R靶點也是炎癥性關(guān)節(jié)炎潛在治療靶點。
IL-4R靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀
Dupilumab（Dupixent®）是針對IL-4Rα全人體單克隆抗體，由賽諾菲和再生元公司共同開發(fā)，目前已先后被批準用于特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎（EoE）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）等5個適應癥，2021年銷售額已達到64億美金。此外，國內(nèi)外企業(yè)還有眾多管線處于臨床階段，主要集中于哮喘和AD兩大領(lǐng)域，未來新的適應癥和臨床應用可能還會不斷涌現(xiàn)。
IL-4R靶點藥物細胞篩選模型
針對IL-4R靶點和IL-4和IL-13雙重阻斷藥物開發(fā)研究的需求，科佰生物開發(fā)了hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數(shù)據(jù)展示如下：
hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell CBP74110
Figure 4. Dose Response of Recombinant Human lL13 in Human hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
Figure 5. Dose Response of Recombinant Human lL4 in hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (C7).
Figure 6. Inhibition of IL-4-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (Clone 7).
Figure 7. lnhibition of IL-13-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
